Der 5. Spieltag | 
| Fr, 27.08.2021, 18.30 Uhr | 1. FC Nürnberg |   | 2:1 (0:0) |   | Karlsruher SC | 
| Fr, 27.08.2021, 18.30 Uhr | SV Sandhausen |   | 0:2 (0:1) |   | FC Ingolstadt 04 | 
| Sa, 28.08.2021, 13.30 Uhr | FC Schalke 04 |   | 3:1 (1:1) |   | Fortuna Düsseldorf | 
| Sa, 28.08.2021, 13.30 Uhr | Holstein Kiel |   | 3:0 (2:0) |   | Erzgebirge Aue | 
| Sa, 28.08.2021, 13.30 Uhr | SV Darmstadt 98 |   | 4:0 (2:0) |   | Hannover 96 | 
| Sa, 28.08.2021, 13.30 Uhr | 1. FC Heidenheim |   | 0:0 (0:0) |   | Hamburger SV | 
| So, 29.08.2021, 13.30 Uhr | SV Werder Bremen |   | 3:0 (1:0) |   | FC Hansa Rostock | 
| So, 29.08.2021, 13.30 Uhr | FC St. Pauli |   | 2:0 (0:0) |   | SSV Jahn Regensburg | 
| So, 29.08.2021, 13.30 Uhr | Dynamo Dresden |   | 0:3 (0:3) |   | SC Paderborn 07 |